구리

B. 구리

 

구리는 사람과 동물에 필요한 필수미량원소이다. 체내에서 구리는 제일구리(cuprous: Cu+)에서 제이구리(cupric: Cu2+)로 바뀌며, 체내에 존재하는 대부분의 구리는 제2구리이다. 구리가 쉽게 전자를 주고받는 성질은 산화-환원반응을 용이하게 하고 자유라디칼(free radical)을 제거하는데 도움을 준다. 이미 히포크라테스가 기원전 400년에 구리를 질병치료에 필요한 물질로 언급하였지만, 과학자들은 계속하여 체내에서 구리가 어떤 작용을 하는지를 밝혀내고 있다.

 

1. 기능(Function)

구리는 필수 효소인 여러 구리 효소(cuproenzymes)의 기능에 결정적인 구성 요소이다.

구리에 의존적인 생리적 기능들은 다음과 같다.

1) 에너지 생산 (Energy Production)
구리에 의존하는 효소인 시토크롬 C 산화효소(cytochrome C oxidase)는 세포의 에너지 생산에 필수적이다. 시토크롬 C 산화효소는 물(H2O)에서 산소로 변하는 환원반응을 촉매하여 미토콘드리아가 생체 에너지를 저장하기 위해 ATP(adenosine triphosphate) 생산에 사용할 수 있도록 전위차(eletrical gradient)를 형성한다.

2) 결합조직 형성 (Connective Tissue Formation)
다른 구리 효소(cuproenzymes)인 라이실-산화효소(lysyl-oxidase)는 몸의 결합조직을 강하고 유연하게 만드는데 꼭 필요한 반응인 콜라겐(아교질)과 엘라스틴의 교차연결(cross-linking) 반응에 필요하다. lysyl-oxidase는 심장과 혈관에서 결합조직의 결합력유지와 뼈 형성을 돕는다.

3) 철분 대사 (Iron Metabolism)
구리를 함유한 두 효소는 세룰로플라스민(ceruloplasmin, ferroxidase I)과 ferroxidase II이며 이들은 산화된 2가 철이온(ferrous iron, Fe2+)을 3가 철이온(ferric iron, Fe3+)으로 변환시킨다. 3가 철이온은 트랜스페린(transferrin) 단백에 의해 이동되어 적혈구를 생산하는 곳으로 옮겨진다. 비록 ferroxidase I과 ferroxidase II의 생리적 역할의 중요성은 아직 밝혀지지 못했으나, 구리 부족시 저장철을 이용할 수 없는 것으로 보아 철 대사에 있어 구리의 역할을 짐작할 수 있다.

4) 중추신경계 (Central Nervous System)
대뇌와 중추신경계가 정상 기능을 수행하기 위한 반응들도 구리효소에 의해 촉매된다.
-신경전달물질 합성

dopamine-β-mono-oxygenase는 도파민이 분해되어 노르에피네프린이 되는 반응을 촉매한다.
-신경전달물질 대사

MAO(monoamine oxidase)는 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민의 대사에 작용한다. MAO는 또한 세로토닌(serotonin)의 분해에도 관여하는데, 이러한 기전에 의해 MAO 저해제가 항우울제로 사용된다.
-말이집(수초, myelin)의 형성과 유지

 말이집(myelin)의 피막은 인지질(phospholipid)로 만들어지며, 인지질의 합성은 cytochrome C oxidase의 활성도에 의해 좌우된다.

5) 멜라닌 합성 (Melanin Formation)
구리 효소의 일종인 티로시나제(tyrosinase)는 멜라닌 색소 합성에 꼭 필요한 물질이다. 멜라닌은 멜라닌세포(melanocytes)에서 형성되어 머리카락, 피부, 눈에 색소를 침착시킨다.

6) 항산화제 기능 (Antioxidant Functions)
구리는 과산화 디스뮤타아제(Superoxide dismutase, SOD)로서 과산화 자유기(superoxide radical, free radical)를 과산화수소(hydrogen peroxide)로 전환시키는 항산화제로 작용한다. SOD는 두 가지 형태로 구리를 함유한다. (1) copper/zinc SOD는 적혈구를 비롯한 체내의 많은 세포에서 발견되며, (2) 세포 외액(extracellular)의 SOD는 구리를 포함한 효소로서 폐 조직 속에는 높은 농도로, 혈장(plasma)내에는 낮은 농도로 존재한다.
세룰로플라스민(ceruloplasmin)은 두 가지 다른 방법으로 항산화제로 작용한다. 자유전하를 띤 구리와 철은 자유기(free radical)로부터 손상 받을 수 있는 촉매제 역할을 하는데, 세룰로플라스민은 자유전하를 띤 구리에 결합함으로써 자유기에 의해 손상 받지 않도록 보호한다. 또한 세룰로플라스민은 철 이온을 산화시키는데, 이는 철이 수송 단백질인 트랜스페린(transferrin)으로 이동하는 것을 촉진하여 2가 철 이온(ferrous iron, Fe2+)이 자유기(free radical)를 만들어내는 반응에 참여하는 것을 막는다.

7) 유전자 발현의 조절 (Regulation of Gene Expression)
구리에 의존하는 전사 인자(transcription factors)는 특정 유전자의 전사를 조절한다. 따라서 세포내 구리의 농도는 특정 유전자의 전사를 촉진하거나 방해함으로써 단백질 합성에 영향을 미친다. 구리에 의존하는 전사 인자에 의해 조절되는 유전자로는 구리/아연 과산화 디스뮤타아제(Cu/Zn Superoxide dismutase, Cu/Zn SOD), 항산화제로 작용하는 카탈라아제(catalase), 그리고 세포내 구리 저장과 관련된 단백질 등이 있다.

 

2. 영양소 상호작용 (Nutrient Interactions)
1)철분 (Iron)

구리를 적당히 섭취하는 것은 정상적인 철대사와 적혈구 생성에 필수적이다. 구리가 부족하면 빈혈이 동반되며 구리가 부족한 동물의 간 조직에서는 철이 축적된 것을 볼 때 구리는 적혈구 생산을 위해 철이 골수로 이동하는데 필요한 물질임을 알 수 있다. 철분을 많이 섭취하는 어린이들은 적게 섭취하는 어린이보다 구리의 흡수력이 떨어져 있으며, 이는 소아에서 과다한 철분 섭취가 구리의 흡수를 방해함을 의미한다.

2)아연 (Zinc)

50mg 이상의 아연 보충제를 장기간 섭취하면 구리 결핍이 일어난다. 고용량의 아연 섭취는 간질세포 속에서 메탈로티오네인(metallothionein)이라는 단백 합성을 증가시켜 금속성 물질에 결합함으로써 간질세포 속에 금속 이온을 잡아두어 금속이온의 흡수를 저해한다. metallothionein은 아연보다는 구리에 훨씬 친화력이 크기 때문에, 과량의 아연에 의해 metallothionein의 농도가 높아지면 장에서 구리의 흡수는 감소된다. 고용량의 구리 섭취가 아연의 흡수에 영향을 미치는지의 여부는 알려지지 않았다.

3)과당 (Fructose)

고용량의 과당 섭취는 쥐에서 구리 결핍을 악화시켰으나 사람의 소화기와 구조적으로 조금 더 유사한 돼지에서는 구리 결핍이 일어나지 않았다. 사람을 대상으로 한 실험에서는 총 칼로리의 20%에 해당하는 고용량의 과당을 섭취한 경우에도 구리 결핍이 일어나지 않은 것으로 보아 정상 식이를 하는 경우에는 과당으로 인한 구리 결핍을 염려하지 않아도 될 것으로 생각된다.

4)비타민 C (vitamin C)

비록 동물실험에서 비타민 C 보충제 섭취가 구리 부족을 유발하기는 하였지만 사람에서 비타민 C 보충제가 구리 흡수에 미치는 영향은 불분명하다. 소규모의 두 임상 실험에서 젊은 성인 남성을 대상으로 고용량 비타민 C를 복용시켰을 때 세룰로플라스민(ceruloplasmin)의 산화력이 떨어졌다. 또 한 연구에서도 하루 1500mg 이상의 비타민 C를 2달간 복용시켰을 때 세룰로플라스민의 산화력이 의미있게 감소하는 결과를 보였다. 다른 연구에서는 605mg의 비타민 C를 3주간 복용시켰을 때 구리의 흡수력이 떨어지지는 않았으나 세룰로플라스민의 산화력이 떨어졌다. 그러나 어떤 연구에서도 비타민C 복용이 구리의 영양 상태에 직접적으로 나쁜 영향을 끼친다고 밝히지는 못하였다.

 

3. 결핍증 (Deficiency)

임상적으로 밝혀진 구리 결핍증의 확실한 증상은 없다. 혈중 구리와 세룰로플라스민 농도가 30% 감소하였을 때를 심한 구리 결핍이라고 한다. 구리 결핍 시 일어나는 가장 흔한 증상은 빈혈이며, 이는 철분 보충에 의해 교정되지 않지만 구리를 보충하면 회복된다. 구리 결핍에 의한 빈혈은 세룰로플라스민 활성도의 저하에 의해 철 이용률이 감소하여 발생하는 것으로 생각된다. 구리 결핍은 또한 백혈구 감소를 초래할 수 있으며, 이에 따라 감염의 위험이 증가할 수 있다. 구리 결핍이 있는 저체중아와 어린이들에게는 뼈엉성증(골다공증, osteoporosis) 및 다른 골 대사 장애가 흔히 동반된다. 드물게 색소 침착의 소실, 신경학적 증상, 성장장애가 올 수 있다.

1) 결핍 위험이 증가하는 경우 (Individuals at Risk of Deficiency)
젖소에서 나온 우유는 비교적 구리 함량이 낮으며, 고위험 영아와 오직 우유와 분유만을 먹고 자란 소아들에서 구리 결핍이 발생한 증례가 보고 되었다. 고위험군은 다음과 같다. 미숙아, 특히 저체중아, 지속적인 설사가 있는 소아, 영양실조에서 회복단계인 소아, 만성 소화장애증(celiac disease), 스프루(sprue), 외과적인 장절제 수술로 장의 길이가 짧아지는 등 흡수장애가 있는 경우이다. 완전 비경구 영양 공급이나 제한적인 식사를 하는 사람의 경우에도 구리나 다른 미량원소의 보충이 필요하며, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)환자도 구리 부족의 위험이 있다.

 

4. 영양 권장량 (The Recommend Dietary Allowance)
구리의 권장량을 정하기 위한 다양한 기준들로 혈중 구리농도나 혈중 세룰로플라스민 활성도, 적혈구 내의 SOD 활성도, 혈소판 내의 구리 농도 등이 이용된다. 영양 권장량(RDA)은 구리 결핍을 막기 위한 부족-보충 연구결과를 반영한 것이다.

 -영아(0~5개월)-충분섭취량: 225mg, 영아(6~11개월)-충분섭취량: 290mg

 -소아: 1~2세: 권장섭취량: 300mg, 3~5세: 권장섭취량: 380mg

 -성인: 6~8세: 440mg, 9~11세: 570mg, 12~14:750mg, 15~19세: 870mg, 이후: 800mg

 

5. 질병 예방 (Disease Prevention)
1) 심혈관질환 (Cardiovascular Diseases)
동물 실험에서 구리가 심하게 부족할 때 심장 손상과 심근 질환(cardiomyopathy) 등의 이상을 일으킨다고 밝혀지기는 하였으나 이는 사람에서 흔한 죽상동맥경화증과는 병태생리가 다르다.5 사람을 대상으로 한 연구에서는 일관된 결과를 보이지 못하였으며, 구리의 영양 상태를 반영하는 정확하고 신뢰할 만한 지표도 없다. 생체 밖 실험에서, 자유전하를 띤 구리(free copper)는 전산화제(pro-oxidant)로 작용하여 시험관 내에서 저밀도 콜레스테롤(LDL)을 산화시킨다. 최근의 연구 결과에 의해서도, 세룰로플라스민은 시험관 내에서 저밀도 콜레스테롤의 산화를 촉진하는 것으로 나타났고, 이에 근거하여 일부 과학자들은 체내 구리 농도가 높아지면 LDL의 산화를 촉진하여 동맥경화증의 위험을 증가시킬 수 있다고 주장하고 있다. 그러나 인체 내에서 구리나 세룰로플라스민이 저밀도 콜레스테롤의 산화를 촉진한다는 근거는 거의 없다. 또한, 구리 효소와 SOD, 세룰로플라스민은 항산화제 작용이 있다고 알려져 있으며 일부 전문가들은 오히려 구리가 과다할 때보다 부족할 때 심혈관계 질환의 위험이 커진다고 주장한다.

-역학적 연구 (Epidemiologic Studies)

몇몇 연구에서 혈중 구리 농도 증가는 심혈관계 질환의 위험 증가와 관련되어 있었다. 최근 미국의 한 연구에서는 4400명의 30세 이상 성인 남녀를 대상으로 혈중 구리 농도를 측정하였는데, 16년 동안 151명의 참가자가 심혈관질환(CHD)으로 사망하였고, 다른 심혈관계 위험인자를 보정한 뒤에도 높은 혈중 구리 농도는 심혈관질환으로 인한 사망과 관련되어 있었다. 유럽에서 시행된 다른 세 개의 연구에서도 비슷한 결과를 보고하였다. 혈중 구리 농도는 혈중 세룰로플라스민 농도를 반영하며 이는 구리의 영양 상태를 반영하는 민감한 지표는 아니다. 혈중 세룰로플라스민 농도는 외상, 염증, 혹은 다른 질병 등 특정 스트레스 상황에서 50% 이상 증가한다. 혈중 구리의 90%는 세룰로플라스민에 의해 운반되므로, 높은 구리 농도는 동맥경화증 등의 질환을 일으킬 수 있는 염증(inflammation)의 지표(marker)로 생각할 수 있다. 반대로 두 건의 사체부검 사례 연구에서는, 심혈관 질환으로 사망한 경우 다른 질병으로 사망한 경우에 비하여 심근 내 구리의 농도가 낮았다.또한, 백혈구 내의 구리 함량은 심혈관계 질환 환자의 관상 동맥의 안정성과 양의 상관관계가 있었고, 심근경색이 있었던 사람은 없었던 사람에 비해 세포 외 SOD 농도가 떨어져 있었다.

-실험실 연구 (Experimental Studies)

적은 수의 대상자에서 구리가 적은 식이요법을 한 후 총콜레스테롤 및 저밀도콜레스테롤은 상승하고 고밀도 콜레스테롤은 저하되는 결과를 보인 것을 보고한 연구가 있었으나, 이와 같은 결과를 뒷받침하는 다른 연구는 없었다. 하루 2-3mg의 구리를 4-6 주 동안 복용했을 경우 콜레스테롤 수치의 임상적인 변화는 없었다. 최근의 연구들은 구리 섭취가 증가할수록 산화 스트레스가 증가한다는 주장의 증거를 찾는데 실패했다. 위약을 사용한 다기관 환자 대조군 연구(placebo-controlled study)에서는 구리를 하루 3mg 또는 6mg씩 6주 동안 복용시킨 후, 구리나 과산화 질산염(peroxynitrite, 반응성 질소 화합물의 일종)에 의해 LDL이 생체 밖에서(ex vivo) 산화되기 쉬운(susceptibility to oxidation) 상태가 된다는 것을 증명하지 못하였다. 또한, 하루 3mg과 6mg씩 구리를 보충하는 것은 시험관내에서 적혈구 산화의 감소를 가져왔으며, 이는 상대적으로 고용량의 구리를 섭취하였을 경우에도 LDL이나 적혈구의 산화가 증가하지 않을 것임을 시사한다.
-요약 (Summary)

비록 자유전하를 띤 구리와 세룰로플라스민이 시험관에서 LDL의 산화를 촉진하였지만, 구리 섭취 증가가 사람에서 산화 스트레스를 증가시킨다는 근거는 거의 없다. 혈중 구리 농도가 증가할 경우 심혈관 질환의 위험이 증가한다는 주장도 있으나, 혈중 세룰로플라스민과 염증 상태의 관련을 고려할 때 이의 임상적 중요성은 분명하지 않다. 향후 구리의 영양 상태와 세룰로플라스민, 심혈관질환 위험의 상호 관련을 밝히기 위한 연구가 필요하다.

2) 면역기능 (Immune System Function)
구리는 면역 기능을 유지하고 발달시키는데 중요한 역할을 하는 물질로 알려져 있으나 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 사람은 구리 결핍으로 인한 백혈구 감소증을 일으키기도 한다. 구리 결핍의 부작용은 소아에서 더 심각하다. 유전적으로 심한 구리 부족이 오는 멘케스 병(Menkes Disease) 어린이들은 종종 심각한 감염으로 고생하게 된다. 영양 부족으로 구리 결핍이 발생한 11명의 소아에게 1달 동안 구리 보충제를 먹인 후 백혈구의 식균 기능이 회복되었다. 최근 연구에서 11명에게 저용량 구리를 섭취하는 식이요법을 시행한 후 (24일간 하루 0.66mg, 이후 40일간 0.38mg) 백혈구 세포를 배양하였을 때 단핵구(mononuclear cell)의 증식이 감소하는 것을 발견했다. 심한 구리 결핍 시에는 면역반응에 이상을 가져온다는 것이 알려졌으나, 구리가 경계선상으로 부족한 사람(marginal copper insufficiency)에서 일어날 수 있는 반응에 대해서는 아직 분명히 알 수 없다.

3) 골다공증 (Osteoporosis)
구리에 의존적인 효소인 라이실-산화효소(lysyl-oxidase)는 뼈 기질의 중요 성분인 콜라겐을 교차 결합(cross-linking)시킴으로써 성숙시켜 뼈의 기질(matrix)을 형성하는 데 필요하다. 심한 구리 부족이 있는 소아와 성인에서 골다공증이 관찰되었으나, 구리 섭취가 약간만 모자라는 경우 골다공증의 위험 여부에 대해서는 아직 밝혀지지 않았다. 연령에 따른 골다공증과 구리의 영양 상태의 관련성도 아직 잘 알려져 있지 않다. 46명의 고관절 골절이 있는 노인의 혈중 구리 농도는 짝지어진 대조군과 비교하여 의미 있게 낮았다. 매일 평균 구리 1mg을 섭취하는 폐경기 여성을 대상으로 한 소규모의 연구에서 2년 동안 3mg씩의 구리 보충제를 섭취하도록 한 뒤 요추(lumbar spine)의 골밀도를 조사하였을 때 골밀도의 소실이 감소(decreased loss of BMD)되었다. 건강한 성인 남성을 대상으로 6주간 경계선상의(marginal) 섭취량인 하루 0.7mg의 구리를 먹도록 하였을 때 골소실의 표지자인 골흡수율(bone resorption, breakdown)이 유의하게 증가하였다. 그러나 건강한 남녀를 대상으로 구리 3-6mg을 6주간 복용하도록 하였을 때 골흡수나 골형성의 생화학적 표지자의 변화는 없었다. 비록 심한 구리 부족은 골대사에 나쁜 영향을 미친다고 알려져 있으나, 구리 섭취의 감소나 구리 보충제가 골대사 및 노화에 의한 골다공증에 미치는 영향에 대해서는 결론을 내기에 앞서 연구가 더 이루어져야 할 것이다.

 

6. 공급원 (Sources)

1)식품 공급원 (Food sources)
구리는 다양한 음식에 포함되어 있으며 특히 고기류, 조개, 견과류에 많이 들어있다. 밀로 만든 씨리얼이나 정미하지 않은 통곡식에도 역시 구리가 많이 함유되어 있다. 미국의 조사에 의하면 미국인이 하루 섭취하는 구리의 양은 성인 여성 기준 1.0-1.1mg/d, 성인 남성은 1.2-1.6mg/day 였다. 구리가 많이 함유된 음식의 함유량을 표 16-2에 나타내었다.

2) 보충제 (Supplement)
구리보충제로 유용한 것은 산화 구리(cupric oxide), 글루콘산 구리(copper gluconate), 황산 구리(copper sulfate), 아미노산으로 킬레이트된 구리(copper amino acid chelates) 등이다.

 

7. 안전성 (Safety)
1) 독성 (Toxicity)
일반적으로 구리의 독성은 흔하지 않다. 급성 구리 중독은 오염된 음료수나 구리를 함유한 용기에 담긴 음료수로부터 발생한다. 미국 환경보호국은 물 1L당 구리함유량이 1.3mg을 넘지 않도록 권고하고 있다. 급성 구리 중독의 증상으로는 복통, 구역, 구토, 설사 등이 있으며 이는 구리의 과도한 섭취를 막아준다. 좀 더 심각한 증상으로 심한 간 손상, 신부전, 사망이 있을 수 있다. 구리에 대한 영양학적 관심은 장기간 저용량의 구리에 노출되었을 때 일어날 수 있는 간 손상에 초점이 맞추어져야 한다. 일반적으로 건강한 사람은 매일 10mg의 구리를 섭취하여도 간에 아무 문제가 없다. 이런 이유로 미국 의학 협회의 식품 영양 위원회(FNB)는 음식과 보충제로부터 하루에 섭취할 수 있는 구리의 양을 최대 10mg 이하로 정하였다. 구리 대사에 이상이 있는 윌슨 병이나 인디언 소아기 간경화(Indian childhood cirrhosis), 특발성 구리 중독 등의 유전적 이상이 있는 경우 저용량에서도 구리의 중독 가능성이 크게 증가한다.

 

10. 약물 상호작용(Drug Interactions)
약물과 구리의 상호작용은 아직 정확히 밝혀지지 않았다. 유전적으로 구리가 축적되는 윌슨병의 치료에 사용되는 페니실라민(penicillamine)은 구리와 결합, 소변으로 배출되는 구리의 양을 증가시켜 구리를 제거하는 작용을 한다. 다른 질환으로 페니실라민을 복용중인 환자에서는 구리의 필요량이 늘어날 수 있다. 고용량의 제산제(antacids)는 구리의 흡수를 방해한다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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