서울대학교병원 순환기내과 김효수 교수 연구팀(이사민 전문의, 이현채 박사과정, 권유욱 교수)이 비만을 조절하는 핵심 수용체와 작용 메커니즘을 세계 최초로 밝혀냈습니다. 이 연구 결과는 비만을 억제하는 방법 뿐 만 아니라 동맥경화증, 당뇨병 등 성인병(심장대사질환)의 새로운 치료제 개발에 전기를 마련한 것으로 평가되고 있습니다.
비만을 조절하는 핵심 수용체는? 캡(CAP1) 단백질
리지스틴(Resistin) 호르몬은 비만, 동맥경화증, 당뇨병 등 심장대사질환 이른바 성인병의 주요 원인으로 아직까지 수용체가 밝혀지지 않았으나, 이번 연구를 통해 캡(CAP1) 단백질이 수용체임이 세계 최초로 밝혀졌습니다.
연구팀이 면밀히 분석한 결과, 리지스틴 호르몬은 단핵구세포의 캡 단백질과 직접 결합하는 것으로 밝혀졌습니다. 그러면 단핵구세포에서 cyclic AMP 농도 증가 → protein kinase A 활성화 → NF-kB 활성화에 이르는 세포신호전달체계가 활성화 되면서 단핵구세포가 염증유발 물질을 쏟아 냅니다.
즉 단핵구세포가 염증세포로 활성화되는데, 이런 염증세포는 혈관을 타고 인체 곳곳을 돌며 만성염증 반응을 유발합니다. 이는 비만, 동맥경화증, 당뇨병의 원인이 됩니다.
캡 단백질을 억제하면 NF-kB 활성이 억제되고 리지스틴에 의한 만성염증반응이 사라져 비만 진행을 막을 수 있습니다.
동물 실험을 통해 캡(CAP1) 단백질이 수용체임을 입증
연구팀은 유전자 변형으로 사람의 리지스틴을 분비하는 실험용 생쥐를 대상으로 캡 단백질을 과발현 시킨 비교군과 억제 시킨 대조군으로 나눈 후, 한 달 동안 고칼로리 음식을 섭취시켰습니다. 그 후 각 군의 지방조직 염증반응을 측정한 결과, 비교군이 대조군에 비해 3배 이상 높게 나타났습니다.
연구팀은 생쥐를 세군으로 나눈 후(왼쪽: 리지스틴 분비 안 됨, 캡 단백질 과발현 그룹, 가운데: 리지스틴 분비, 캡 단백질 과발현 그룹, 오른쪽: 리지스틴 분비, 캡 단백질 억제 그룹), 한 달 동안 고칼로리 음식을 섭취 시킨 후, 지방세포를 관찰하였습니다. 이를 현미경으로 확대한 사진입니다.
- 왼쪽: 리지스틴이 없어, 지방 세포 사이에 염증세포가 거의 없다.
- 가운데(비교군): 고칼로리 식이로, 분비량이 늘어난 리지스틴이 캡 단백질과 반응하여, 지방 세포 사이에 염증 세포가 많다.
- 오른쪽(대조군): 고칼로리 식이로, 리지스틴이 늘었으나, 캡 단백질이 억제되어, 지방 세포 사이에 염증세포가 상대적으로 적다.
비교군에서는 과발현된 캡 단백질이 리지스틴과 결합하여 염증세포가 많이 생긴 반면, 대조군에서는 리지스틴과 반응할 캡 단백질이 없기 때문에 염증세포가 적은 것이라고 연구팀은 설명했습니다.
연구 진행경과 및 후속 연구방향
김 교수팀은 리지스틴이 단핵구세포와 반응하여 만성염증반응을 일으키고 이것이 심장대사질환을 일으키는 중요한 원인이라는 사실을 십 여년 간 연구해왔습니다. 2011년에는 리지스틴이 직접적으로 동맥경화증을 유발한다는 사실을 미국심장학회지 (J Am Coll Cardiol, 임팩트팩터=14.1점) 1월 호에 발표하기도 했습니다.
리지스틴의 수용체는 지금까지 베일에 쌓여있었는데, 캡 단백질이 리지스틴의 수용체로서 만성염증과 심장대사질환을 유도하는 핵심 물질이라는 사실이 이번 연구로 처음 규명된 것입니다. 김 교수와 함께 연구를 주도한 이사민 박사는 지난해 미국심장학회(AHA)에서 그 우수성을 인정받아 동양인 최초로 ‘젊은연구자상’을 수상하는 영예를 안은 바 있습니다.
김효수 교수는 “리지스틴과 만성염증반응은 비만, 당뇨병, 동맥경화증과 같은 현대인의 질병을 유발하는데 매우 중요하다” 며 “이번 연구는 그동안 베일에 쌓여있던 캡 단백질이 리지스틴의 수용체로서 작용하고, 이것이 인간에 있어서 만성염증반응과 비만 유도 기능을 직접적으로 조절한다는 사실을 규명한 것으로 동맥경화증, 당뇨병과 같은 성인병 치료의 새로운 단서를 제공하고 치료제 개발에 가능성을 제시했다” 고 말했습니다.
향후 캡 단백질에 대한 후속연구를 통해 새로운 성인병 치료제가 개발되어 비만과 동맥경화증, 당뇨병과 같은 성인병으로 인한 사망률 및 사회적 비용이 감소될 것으로 기대됩니다.
이번 연구는 보건복지부 선도형세포치료사업단과 한국보건산업진흥원 R&D진흥본부, 그리고 한국연구재단의 줄기세포 우수연구팀 사업의 지원을 받아 이루어졌으며, 세계 최고 과학 권위지인 셀(Cell)지의 자매지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)’ (5년 임팩트 팩터 = 17.5점) 3월 호에 “Adenylyl Cyclase-Associated Protein 1 Is a Receptor for Human Resistin and Mediates Inflammatory Actions of Human Monocytes” 이란 제목으로 게재됐습니다.
