∵ 철결핍성 빈혈

빈혈에 대해


Iron Cycle

Internal iron exchange. 정상적으로 혈장 transferrin pool을 통해 지나가는 철의 약 80%는 분해된 적혈구로부터 재순환된다. transferrin saturation이 20 ~ 60%로 유지되고 erythropoiesis가 증가되지 않는다면, iron stores는 필요하지 않다. 그렇지만 출혈, 철분이 결핍된 식사, 또는 철의 흡수장애시에는 40 mg/d의 철이 stores로부터 mobilized되어야 한다.

1. 음식물 또는 stores로부터 분비되어 흡수된 철은 transferrin과 결합하여 혈장에서 순환

2. transferrin
a. 철을 운반하는 단백질
b. 철과 결합하는 부위는 2곳
c. 철과 결합된 transferrin의 turnover (half-clearance time) : 매우 빠르다 (60 ~ 90분)
d. transferrin에 의해 운반되는 철의 대부분은 erythroid marrow로 공급
     -> 따라서 transferrin과 결합된 철의 clearance time은 대부분 혈장 철 수치와 erythroid marrow에 의해 영향
        적혈구 생성이 강하게 자극되는 경우 -> 철을 필요로 하는 erythroid cell 증가 -> 철의 clearance time 감소
        철결핍시 철의 half-clearance time : 10 ~ 15분으로 짧아진다.
        erythroid marrow가 억제된 경우 -> 혈장 철 수치는 증가되고 half-clearance time 연장 (수 시간)
e. 정상적으로, transferrin에 결합된 철은 하루에 10 ~ 20번 turnover

3. 철-transferrin 복합체는 marrow erythroid cells 표면의 수용체와 결합
     -> 철-transferrin-수용체 복합체가 세포내부로 들어온 후 acidic endosome으로 이동
     -> 낮은 pH에서 철이 유리 -> heme 합성에 철이 사용되고 tranferrin-수용체 복합체는 재순환

4. erythroid cell 내에서 hemoglobin 생성에 사용되고 남은 철은 storage protein (apoferritin)과 결합하여 ferritin 형성 (ferritin은 RE cell내에 축적)

5. 철의 교환 과정은 다른 세포 (특히, 간실질 세포)에서도 일어난다 (철이 heme-containing enzyme으로 incorporated 또는 저장)

6. hemoglobin으로 incorporation된 철은 새로운 적혈구가 골수로부터 유리됨으로써 혈류순환에 들어간다.

7. 정상인에서의 적혈구 평균 수명 : 120일

8. 적혈구 수명 말기에는 적혈구가 reticuloendothelial (RE) system에 인지되어 phagocytosis

9. 일단 RE cell내로 들어오면 적혈구에 있던 hemoglobin은 분해
     -> hemoglobin은 globin과 다른 단백질로 분해되어 amino acid pool로 돌아가고 철은 transferrin과 결합하여 순환

10. 임상에서의 적용
a. 용혈성 빈혈인 경우 적혈구 파괴속도는 증가하지만 철은 그대로 보존되어 hemoglobin 생성에 재사용
b. 실혈성 빈혈인 경우 적혈구 생성 속도는 철의 양에 의해 제한
     -> 자극된 골수로 철의 공급이 원활하지 못하면 골수증식 반응이 무디어지고 정상 hemoglobin 생성이 장애
     -> 결과적으로 microcytic, hypochromic anemia를 동반한 저증식성 골수가 나타난다.
c. 염증에 의한 빈혈인 경우 stores로부터의 철 분비가 억제


철결핍성 빈혈이란?

1. total body 철결핍에 의한 소구성, 저색소성 빈혈(microcytic/hypochromic anemia)

2. negative iron balance와 철결핍성 적혈구 생성(iron-deficient erythropoiesis)

3. 철저장 고갈(iron-store depletion)은 정상적인 생리학적 요구(체중 증가, 월경, 임신 등)와 철섭취의 불균형을 의미


원인

Causes of Iron Depletion/Deficiency

 

철결핍의 단계

1. Iron-store depletion(negative iron balance) 단계
a. 철분의 필요량 또는 철분의 소실이 음식으로부터 흡수되는 철분을 초과
b. 출혈, 임신, 성장이 급격히 이루어지는 사춘기, 불충분한 철분 섭취 등이 원인
c. 골수의 prussian blue 염색 : 철침착의 감소
d. 혈청 ferritin 감소(가장 민감)
e. 혈청 ferritin이 20 μg/L 이하이고 골수의 철 염색이 0-1+ 이면 통상 철저장량이 100-300 mg 이하
f. 저장철이 있고 mobilization이 가능하면 혈청 철, TIBC 등은 정상을 유지
g. 혈청 철이 정상이면 혈색소의 생성에는 지장을 받지 않는다.

2. Iron-Deficient Erythropoiesis 단계
a. 정의에 의하면 골수에서 철이 더이상 보이지 않고 혈청 ferritin이 15 μg/L 이하
b. TIBC 증가, transferrin 증가, 혈청 철 감소, transferrin saturation 감소(15% 이하로)
c. transferrin saturation이 15~20% 이하로 감소하면 혈색소 생성에 장애가 나타나기 시작한다.
d. free erythrocyte protoporphyrin(FEP) 증가
e. 적혈구 형태는 정상이거나 소구성 저색소성

3. Iron-Deficiency Anemia 단계
   : 적혈구의 형태가 심한 소구성 저색소성

 

임상 증상

1. 비특이적 증상 : 피로, 두통, 빈맥, 운동성 호흡곤란, 감정의 동요, 발목 부종, 창백 등

2. 이식증(pica)
a. 토식증(geophagia) : 진흙을 먹음
b. amylophagia : 녹말을 먹음
c. pagophagia : 얼음을 먹음

3. 손톱 : 평평해지고 숟가락형 손톱(koilonychia)

4. 혀 : 설염, 혀가 아프다

5. 입 : 구각구순염(angular stomatitis, cheilosis)

6. 위 : 무산증(achlorhydria)

7. Plummer-Vinson 증후군
a. 식도의 web -> 연하곤란
b. 설염
c. 철결핍성 빈혈

8. 비종대(드물다)

9. 비특이적 신경학적 증상,pseudotumor cerebri(뇌압 상승)

10. 생리 불순 : 월경과다, 무월경



검사실 소견

1. 혈청 철과 Total Iron-Binding Capacity(TIBC)
a. 혈청 철은 transferrin과 결합하여 혈액 중 순환하는 철을 나타낸다.
b. TIBC는 혈중 transferrin을 간접적으로 측정
c. transferrin saturation
     - 정상 : 25~50%
     - 계산식 : 혈청 철 x 100 / TIBC
     - 철 결핍 상태에서는 saturation이 18% 미만으로 떨어진다.
     - transferrin saturation이 50%를 초과하면 tranferrin에 결합한 철분이 비정상적으로 많은 것이고 이는 비조혈조직에도 철분이 침착되어 철분 과부하를 초래할 수 있다.

2. 혈청 ferritin
a. 세포내에서 철은 ferritin 또는 hemosiderin이라는 단백질 형태로 저장
b. ferritin이 RE system의 세포내에 축적되면 응집되어 hemosiderin을 형성
c. ferritin이나 hemosiderin에 있는 철은 RE cells로부터 배출
d. 안정상태에서 혈청 ferritin은 철분의 총저장량을 반영하고 저장철을 평가하는 가장 손쉬운 검사

Iron Store Measurements

 

3. 적혈구의 protoporphyrin 수치
a. protoporphyrin은 heme의 합성 과정에서의 중간 물질
b. 철의 결핍으로 heme 합성의 장애가 발생하는 경우 적혈구내에 protoporphyrin의 축적이 발생
c. protoporphyrin의 정상 수치는 30 μg/dL 미만이지만 철 결핍이 있으면 100 μg/dL를 초과
d. protoporphyrin의 수치가 올라가는 가장 흔한 원인은 절대적 또는 상대적 철 결핍과 납중독

4. Transferrin Receptor Protein(TRP)의 혈청 수치
a. 적혈구계 세포들은 표면에 많은 transferrin 수용체를 가지고 있다.
b. TRP는 적혈구계 세포들로부터 혈액으로 배출 → 혈청 TRP는 total erythroid marrow mass를 반영
c. TRP가 증가되는 또다른 원인은 절대적 철 결핍이 있는 경우
d. 정상 수치는 4~9 μg/L
e. 철결핍과 만성 염증에 의한 빈혈을 구분하는데 도움이 될 수 있다.

5. 말초혈액 소견
a. 소구성 저색소성 빈혈
b. 변형적혈구 증다증(poikilocytosis)
c. 적혈구대소부동증(anisocytosis) : 크기가 매우 다른 적혈구가 혈액에 존재하는 것

Blood film in iron deficiency showing hypochromia, anisocytosis and poikilocytosis. All the red cells show marked hypochromic central pallor. A few also show distortions in shape, but this is not a marked feature of simple iron deficiency.

d. 망상적혈구(reticulocyte) : 절대수치는 낮으나 percentage는 대개 정상
e. 백혈구수 : 정상
f. 혈소판수 : 정상이거나 증가
g. 골수 소견
     - erythroid hyperplasia
     - 후기 정적아구세포(normoblast)와 근소한 세포질

 

Bone marrow in iron-deficiency anemia. Erythropoiesis is normoblastic, but the normoblasts tend to be small, with ragged outlines and defective hemoglobinization.

 

     - Prussian blue 염색 : 철의 침착이 없거나 감소(만성질환에 의한 빈혈과 감별)

 

Bone marrow smear in iron-deficiency anemia, stained for free iron by the Prussian Blue method. Iron stores are completely absent in this marrow. Free iron would stain bright blue.

진단

1. 혈청 철 : 대개 50 μg/dL 이하로 감소

2. transferrin saturation은 15% 이하로 감소

3. TIBC : 350 μg/dL 이상으로 증가

4. 혈청 ferritin : 골수의 철저장량을 반영(골수검사를 하지 않아도 알 수 있다)

5. 골수 염색
a. 대식세포내에 철의 감소 또는 소실
b. 정적아구(normoblast)내의 sideroblastic granule의 감소

6. 말초 혈액 도말 소견 : 소구성 저색소성 빈혈


감별진단

1. Thalassemia : 혈청 철과 transferrin saturation이 정상이거나 증가

2. 만성 염증성 질환에 의한 빈혈
a. 빈혈의 발생 원인
     - erythroid marrow로 철이 원활히 공급되지 못한다.
     - 염증시 발생되는 cytokines (IL-1, TNF 등)에 의해 적혈구생성 장애
b. 대개 normocytic & normochromic
c. ferritin 수치 : 정상 또는 증가
d. TIBC 감소

3. myelodysplastic syndrome(드물다)
a. 혈색소 형성의 장애 및 사립체의 기능 장애 → 철분이 heme으로의 결합이 용이하지 못함
b. 소구성 저색소성을 나타냄에도 불구하고 저장철은 정상을 나타내고 골수의 철분은 정상을 초과한다.

Diagnosis of Microcytic Anemia

 

NOTE: SI, serum iron; TIBC, total iron-binding capacity

치료

1. 원인 질환의 교정

2. 철 공급
a. ferrous sulfate
     - 용량 : 200-250 mg(2-3 mg/kg)
     - 투여방법 : 하루 3-4회, 식간에 경구 투여
     - Hb 수치가 7-12 g/dL 이상이 되면 용량을 감소
     - 무산증 또는 위수술을 받은 환자는 iron elixir로 투여(위산에 의해 캡슐이 제거되므로)
     - 최대 용량으로 복용시 1/4에서 위장장애(복통, 오심, 구토, 변비, 설사 등)
b. 복용 기간 : 6개월 이상
c. 치료실패의 원인
     - 잘못된 진단
     - 저용량
     - 감염, 염증, 종양 등으로 적혈구 생성의 감소
     - 철 흡수 장애
     - 지속적인 출혈
     - folate 또는 Vitamin B12 결핍
d. 치료에 대한 반응 순서
     - 증상이 가장 먼저 호전
     - 12-24 시간 : 철 포함 효소 활동의 정상화
     - 36-48 시간 : 초기 골수 반응(적혈구계 증식)
     - 48-72 시간 : 망상적혈구증다증(약 10일에서 최고조)
     - 4-30 일 : Hb 수치가 증가하기 시작하여 4-6주 후에 정상화
     - 1-3 개월 : 골수, 간에 철이 저장
     - 좋아지는 순서 : 망상적혈구 증가 → MCV → Hb → transferrin saturation → 혈청 ferritin

3. 비경구 철공급(예, Venoferrum)
a. 적응증
     - 장흡수 장애
     - 경구 투여의 부작용이 심할 때
     - recombinant erythropoietin을 투여할 때(철요구량이 많아지므로)
b. 총 철 부족량 : 몸무게(kg) x 2.3 x (15 - 환자의 혈색소, g/dL) + 500 mg(저장철)
c. 혈액투석을 받는 경우에는 recombinant EPO 치료에 대한 반응을 높이기 위해 매주 100 mg씩 10 주간 투여

3. 수혈 : 빈혈로 인한 심혈관 증상이 있는 경우(예, 울혈성 심부전, 관상동맥 또는 뇌허혈)



기타 저증식성 빈혈

1. 만성 질환에 의한 빈혈
a. 염증, 감염, 조직 손상, proinflammatory cytokines의 분비와 연관된 상황(예, 암) 등이 이에 해당
b. 임상에서 보는 가장 흔한 빈혈의 유형이고 철결핍성 빈혈과의 감별이 중요
c. 검사실 소견
     - 혈청 철 감소
     - 혈청 ferritin은 정상이거나 증가 → 가장 유용한 감별점
     - 적혈구 protoporphyrin 증가
     - transferrin saturation : 15~20%
d. 기전
     - IL-1
        erythropoietin(EPO) 생성을 직접적으로 억제
        accessory cell에서 분비되는 IFN-γ를 통해 작용하는 IL-1은 EPO에 대한 골수 반응을 억제
     - tumor necrosis factor(TNF)
        골수의 기질세포에서 분비되는 IFN-γ을 통해 작용
        EPO에 대한 골수 반응을 억제
     - Hepcidin
        간에서 생성되고 염증시 증가
        철의 흡수를 억제하고 저장철의 분비를 억제

 

염증성 cytokines에 의한 erythropoiesis의 억제. 종양과 세균감염은 TNF와 INF-γ 의 분비를 통해 erythropoietin 생성, RE stores로부터의 철 분비, erythroid progenitors (BFU/CFU-E)의 증식 등을 억제한다. 혈관염과 rheumatoid arthritis환자에서의 mediators는 IL-1과 INF-γ 등을 포함한다. 파란색 화살표는 염증성 cytokines의 억제 기능을 나타낸다.

e. 만성 질환에서는 원발성 질환의 종류에 따라 빈혈의 심한 정도와 특징이 결정
     - 많은 암환자에서는 전형적으로 정구성 정색소성
     - 이와는 반대로 장기간의 활동성 류마티스 관절염이나 결핵과 같은 만성 감염인 경우는 소구성 저색소성 빈혈을 나타낸다.
f. 급성 감염이나 염증과 동반된 빈혈
     - 전형적으로는 경하지만 시간이 경과하면 심각해 질 수 있다.
     - 급성 감염의 경우는 1~2일 만에 혈색소가 2~3 g/dL씩 감소될 수 있다 → 주로 수명이 거의 다 된 적혈구의 용혈에 의한다.
     - 대부분은 잘 견디고 증상이 있더라도 주로 원인 질환과 연관된다.

2. 신질환에 의한 빈혈
a. 빈혈의 정도는 심부전의 심한 정도와 연관
b. 적혈구는 전형적으로 정구성 정색소성이고 망상적혈구(reticulocytes)는 감소
c. 빈혈의 원인은 erythropoietin(EPO)의 생성 저하에 있고 적혈구의 수명도 감소되어 있다.
d. 빈혈과 신잘환 간의 연관성이 적은 경우
     - hemolytic-uremic syndrome인 경우 신부전은 투석이 필요할 정도로 심함에도 불구하고 용혈에 반응하여 적혈구 생성은 증가
     - polycystic kidney disease인 경우 EPO의 결핍이 경하다.
     - 반대로 당뇨나 골수종에 의한 심부전인 경우 신기능에 비해 EPO의 결핍이 심하다.
e. 검사실 소견
     - 혈청 철, TIBC, 그리고 ferritin 수치는 대개 정상
     - 주로 혈액 투석을 장기간 지속하는 경우 투석에 의한 혈액 소실로 철 결핍이 발생할 수 있다.
f. 철 결핍이 발생한 경우에는 EPO 치료에 대한 적절한 반응을 위해 반드시 철분을 공급

3. 저대사성 상태에서의 빈혈
a. 내분비적 결핍에 의한 빈혈
     - testosterone과 anabolic steroids는 적혈구 생성을 촉진 → 거세하고 estrogen을 복용하는 남성은 적혈구 생성 감소
     - 갑상선 기능 저하 또는 뇌하수체 호르몬의 결핍이 있는 경우도 경한 빈혈이 올 수 있다.
     - 대개 호르몬 결핍을 교정하면 빈혈은 정상으로 회복
     - 부갑상선 기능 항진증에서는 고칼슘혈증이 신장에 미치는 영향으로 인해 EPO의 생성이 감소될 수 있다.
     - Addison's disease
        갑상선과 안드로젠 호르몬의 기능 이상에 따라 빈혈이 더욱 심해질 수 있다.
        빈혈은 혈장의 부피 감소로 인해 masking → 이러한 환자들에게 치료를 위해 cortisol과 수액을 공급하면 혈색소가 급격히 떨어질 수 있다.
b. 단백질 결핍
     - 단백질의 섭취가 감소될 경우 경증~중등도의 저증식성 빈혈이 생길 수 있다(특히 고령에서).
     - 소모증(marasmus)에서는 대사 속도의 저하에 따라 EPO의 분비가 저하
     - 철분이나 엽산 등의 영양소 결핍도 합병될 수 있으나 진단시에는 나타나지 않을 수 있다.
c. 간질환에서의 빈혈
     - 간질환시 lecithin cholesterol acyltransferase의 결핍 → 적혈구 세포막의 cholesterol 과다 → spur cell 및 stomatocytes
     - 적혈구의 수명이 짧고 이를 보상하기 위한 EPO의 생성이 불충분
     - 알코올성 간질환인 경우 영양 결핍이 흔히 동반(철분과 엽산 등)

4. 저증식성 빈혈의 치료
a. 많은 환자들에서는 원인 질환이 호전되면 혈색소도 정상으로 회복
b. 원인 질환의 회복이 불가능한 경우(예, 말기 신질환, 암, 만성 염증성 질환 등)에는 빈혈의 증상이 있을 시 치료가 필요
c. 수혈 : 일반적으로 심한 심혈관 및 폐질환이 없고 혈색소가 8 g/dL 이상인 경우에는 수혈이 필요없다.
d. erythropoietin(EPO)
     - EPO는 내인성 EPO의 수치가 낮을 때 특히 유용
     - EPO를 투여할 때는 철분 상태를 측정해서 부족하면 EPO의 효과를 높이기 위해 철분을 보충해야 한다.
     - 만성 신부전 환자
        투여 용량은 50~150 U/kg로 1주에 3회 IV
        4~6주 지나면 혈색소가 10~12 g/dL까지 올라간다.
        일단 혈색소가 목표 수치까지 도달되면 점차 용량을 줄일 수 있다.
        EPO를 투여함에도 혈색소가 떨어지면 감염이 동반되었거나 철분의 결핍 등을 고려
        알루미늄 독성과 부갑상선기능항진증도 EPO의 반응을 저하시킬 수 있다.
        감염이 동반되었다면 EPO 사용을 중단하고 감염이 완전히 치료될 때 까지 수혈로 빈혈을 치료
     - 암환자에서 빈혈을 치료하기 위한 EPO의 필요량은 1회 300 U/kg 용량으로 1주에 3회 투여(약 60%의 환자에서만 반응)
     - long-acting EPO(Darbepoetin-alpha) → 1주 또는 2주에 1회 투여 가능

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